Maladie

DAAT

Protéine

• L’alpha-1 antitrypsine (A1AT) est une protéine sanguine sécrétée essentiellement par le foie.
• Son rôle est d’inhiber les enzymes appelées « protéases » qui sont libérées par les cellules inflammatoires au niveau du poumon, et qui détruisent la paroi des alvéoles pulmonaires. Ce phénomène est observé lors de l’inhalation de la fumée de tabac ou lors d’une infection pulmonaire. L’A1AT est donc une « anti-protéase » qui a un rôle dans la protection et la réparation des alvéoles après une agression extérieure.
• Le taux sanguin normal de l’A1AT est compris entre 0,9 et 2 g/l.

Gène

• L’A1AT est codée par le gène SERPINA1 situé sur le chromosome 14.
• Chaque gène existe en 2 copies, appelées allèles. Tout individu reçoit un allèle de chacun de ses parents. Le gène SERPINA1 présente plusieurs variantes, en raison de changements dans sa séquence, appelées mutations.
• Ces mutations sont responsables de plusieurs types d’allèles dénommés par Pi (protease inhibitor) suivi d’une lettre correspondant à l’allèle, par exemple PiM, PiS, PiZ…
• Un individu peut donc être PiMM (un allèle M de chaque parent), PiSZ (un allèle S d’un parent et un allèle Z de l’autre parent) ou tout autre combinaison d’allèles. Ceci s’appelle un phénotype.
• L’allèle normal est PiM et les individus PiMM ont un taux normal d’A1AT.
• Les mutations les plus fréquemment retrouvées correspondent aux allèles PiS et PiZ.
• Ces mutations conduisent le plus souvent à des anomalies dans la structure de la protéine. Ces anomalies aboutissent à l’absence de sécrétion de l’A1AT ou à sa dégradation dans les cellules du foie avant d’être sécrétée.
• Les différentes combinaisons alléliques aboutissent à un déficit en A1AT dont la sévérité est variable (selon la concentration sérique de la protéine tel que décrit dans le tableau ci-dessous
• Une concentration sérique d’A1AT supérieure à 0,5 g/L est considérée comme une valeur seuil protectrice contre les manifestations de la maladie.

 

Phénotype	Concentration plasmatique d’A1AT (g/L)
PiMM	0,9 – 2,0
PiMS	0,8 – 1,8
PiMZ	0,5 – 1,4
PiSS	0,6 – 1,3
PiSZ	0,4 – 0,8
PiZZ	0,1 – 0,3

Epidémiologie

• Le déficit en A1AT est une situation génétique fréquente mais sous-diagnostiquée.
• Il concerne environ 60 000 personnes aux Etats-Unis et 10 000 personnes en France.
• Dans le monde, au moins 116 millions individus ont un phénotype PiMS ou PiMZ, et 3,4 millions ont un phénotype PiSS, PiSZ ou PiZZ.
• Le sous-diagnostic du déficit en A1AT peut s’expliquer par plusieurs facteurs:
  • La présence d’une mutation n’est pas toujours associée à la survenue d’une maladie. Le type de mutation et la présence de d’autres facteurs de risque contribuent, à des degrés variables, à l’apparition des manifestations de la maladie.
  • En pneumologie, le diagnostic de déficit en A1AT n’est souvent évoqué que devant certaines situations d’emphysème sévère ou survenant chez le sujet jeune ou non-fumeur.

Manifestations pulmonaires

• Les manifestations pulmonaires du déficit en A1AT sont représentées par l’emphysème qui fait partie de la bronchopneumopathie obstructive chronique (BPCO).
• L’emphysème pulmonaire est dû à la destruction de la paroi des alvéoles pulmonaires par les enzymes de l’inflammation, dont l’élastase des polynucléaires neutrophiles. Ces enzymes sont libérées après inhalation de la fumée de tabac ou lors de maladies pulmonaires infectieuses par exemple. Le déficit en A1AT induit une diminution des capacités de défense et de réparation tissulaire au niveau pulmonaire.
• Environ 1 à 2% des patients avec emphysème ont un déficit en A1AT.
• Le risque de développer un emphysème pulmonaire est corrélé à l’importance du déficit en A1AT.
• Le tabagisme est le principal facteur de risque de développer un emphysème. Chez les fumeurs avec un déficit en A1AT, l’emphysème survient de manière plus précoce, à partir de 30 ou 40 ans par rapport aux fumeurs sans déficit en A1AT. Chez les non-fumeurs avec un déficit en A1AT, l’emphysème peut survenir plus tardivement (vers 50 ou 60 ans).
• L’exposition aux contaminants aériens professionnels est un autre facteur de risque de développer un emphysème.
• Les signes cliniques de l’emphysème et de la BPCO comprennent l’essoufflement à l’effort et la toux chronique.
• L’emphysème peut évoluer vers l’insuffisance respiratoire chronique, nécessitant l’administration d’oxygène, voire une transplantation pulmonaire.

Manifestations hépatiques

• Les manifestations hépatiques du déficit en A1AT sont la cirrhose hépatique et le carcinome hépatocellulaire (tumeur maligne du foie).
• Au cours du déficit en A1AT, les anomalies de structure de la protéine aboutissent à l’agrégation de cette dernière à l’intérieur des cellules au lieu d’être sécrétée. Ceci induit la mort de ces cellules, et une inflammation chronique aboutissant à une cirrhose du foie.
• Chez le nouveau-né, le déficit en A1AT peut être responsable d’une jaunisse après la naissance. Chez l’enfant et l’adulte, les signes cliniques comprennent une hépatomégalie (foie augmenté de volume), un ictère (jaunisse) et une fatigue. Des signes d’hypertension portale (augmentation de la pression dans les veines de l’abdomen) peuvent s’y associer comme une splénomégalie (augmentation du volume de la rate), une ascite (liquide dans l’abdomen) et des varices œsophagiennes (dilatation des veines de l’œsophage).
• Les manifestations hépatiques surviennent préférentiellement dans la petite enfance et entre 40 et 50 ans.
• La proportion d’individus déficitaires ZZ développant une cirrhose dans l’enfance est de l’ordre de 4 %. Celle-ci survient généralement dans les premières années de la vie.
• La proportion d’individus déficitaires en AAT développant une cirrhose à l’âge adulte est méconnue, et le rôle de facteurs associés comme l’alcool, ou les hépatites virales est sans doute important.
• Le diagnostic de maladie hépatique est généralement évoqué devant une élévation des enzymes hépatiques.

Autres manifestations

• La panniculite est une inflammation de la couche graisseuse sous-cutanée.
• Il s’agit d’une manifestation rare du déficit en A1AT.
• Elle consiste en l’apparition sur la peau de plaques rouges et douloureuses, au niveau du tronc et des extrémités.